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21/06/2018 - Alterações Epigenéticas Associadas à Internação na UTI Neonatal


 

 

 

Os primeiros anos de vida têm especial importância para o desenvolvimento do indivíduo. Os circuitos neocorticais são extremamente sensíveis neste período chamado “crítico”. A fase que compreende os 270 dias da gestação e os 730 dias relativos aos dois primeiros anos de vida é conhecida como “Os primeiros mil dias”, e corresponde a um período de grandes oportunidades para o desenvolvimento do aprendizado e da memória em ambientes com experiências positivas, suporte adequado e segurança. Por outro lado, constitui um período de maior vulnerabilidade aos efeitos deletérios ocasionados por estímulos externos nocivos à saúde, como desnutrição, negligência, maus tratos e abuso (SHONKOFF et al., 2010).  As experiências modulam a arquitetura cerebral e interferem no crescimento saudável. Ao chegar à idade adulta, o cérebro já não apresenta a mesma plasticidade (FAGLIOLINI et al., 2009).

 

A exposição da criança ao estresse pode ser saudável e funcionar como alavanca para que ela ultrapasse seus limites, vença desafios e se desenvolva. É fundamental para o crescimento individual e para que aprenda a encontrar as melhores soluções para os problemas que fazem parte do seu cotidiano. O estresse, quando mais intenso, como ocorre, por exemplo, diante da perda de um ente querido, pode ser tolerável se houver suporte e carinho de familiares e cuidadores, não trazendo repercussões para a saúde a longo prazo. Já o estresse intenso e contínuo na infância, momento de grande vulnerabilidade para o desenvolvimento do cérebro e comportamento do indivíduo, sem apoio emocional e atenção, pode ocasionar desequilíbrio no eixo hipotálamo-hipofisário-adrenal, o sistema de resposta hormonal ao estresse. Os níveis do hormônio cortisol, liberado em situações de ameaça e perigo, permanecem elevados, não retornando para o estado basal (ANACKER et al., 2014). A alteração hormonal e desregulação pode ocasionar alterações epigenéticas no DNA da criança, reversíveis ou não, relacionadas a doenças a longo prazo, como diabetes, hipertensão, depressão, ansiedade e alcoolismo (SHONKOFF et al., 2010).

 

 

Epigenética


A interação do ambiente com a expressão dos genes é chamada epigenética. Trata-se do estudo das mudanças nas expressões dos genes que podem ser transmitidos a outras gerações sem que ocorram modificações no DNA (BABENKO et al., 2015).

 

 

 

Considerando que todas as células de um organismo são compostas pela mesma sequência do DNA, mas há diferentes tipos de células nos diversos órgãos, como neurônios, células hepáticas, células pancreáticas e células inflamatórias, podemos compreender melhor de que forma a epigenética está envolvida em diversos processos celulares normais e patológicos. As células, tecidos e órgãos são diferentes porque genes diferentes estão “ligados” e “desligados”, diferenciando a expressão dos mesmos. O mesmo princípio justifica o fato de gêmeos idênticos terem fenótipos diferentes (SIMMONS, 2008). 

 

A metilação do DNA é um dos mecanismos de silenciamento epigenético em que um grupo metil é adicionado ao DNA. Ocorre em regiões em que o nucleotídeo citosina se encontra próximo ao nucleotídeo guanina, nos chamados sítios CpG. A citosina é convertida em 5-metilcitosina, modificando a aparência e a estrutura do DNA e, consequentemente, reduzindo a acessibilidade aos fatores de transcrição (DUPONT et al., 2009).

 

O gene NR3C1 é o codificador do receptor do glicocorticoide. Desperta grande interesse de pesquisadores em situações de adversidades na infância e reatividade ao estresse. Weaver et al. (2004) realizaram estudo em roedores e demonstraram que, de acordo com o comportamento das mães, ocorriam modificações epigenéticas no gene NR3C1 dos descendentes, alterando a sua resposta ao estresse.

 

Pesquisas em humanos vêm sendo realizadas para identificar fatores associados à metilação do gene NR3C1, suas repercussões, identificar os sítios CpG relevantes no gene e adotar estratégias que possam reverter mudanças epigenéticas em humanos, que podem ser transmitidas através de gerações. Além disso, as experiências vivenciadas no período neonatal e pós-natal imediato podem trazer consequências para toda a vida do indivíduo (PALMA-GUDIEL et al., 2015).

 


O estresse na UTI Neonatal

 

Diante dos avanços tecnológicos na área perinatal, recém-nascidos cada vez mais prematuros sobrevivem e necessitam de terapêuticas complexas e invasivas, com longos períodos de internação na UTI Neonatal. A possível repercussão dessa internação é um tema que precisa ser melhor estudado. Trata-se de um ambiente que pode ser considerado estressante e hostil para os recém-nascidos, uma vez que permanecem afastados dos pais, além de serem submetidos a diversos procedimentos, muitas vezes dolorosos (GIARRAPUTO et al., 2017).

 

Kantake et al. (2014) observaram aumento nas taxas de metilação do DNA de recém-nascidos prematuros internados na UTI Neonatal no quarto dia de vida, enquanto nos recém-nascidos a termo as taxas permaneceram estáveis.

 

 

 

Por meio do estudo “Alterações Epigenéticas associadas à internação na UTI Neonatal”, pretende-se avaliar se a internação na UTI Neonatal ocasiona estresse tão intenso no recém-nascido a ponto de ocasionar metilações no gene NR3C1, analisar fatores associados e buscar estratégias que reduzam o estresse para recém-nascido prematuro internado.



Referências

 

1. Anacker C, O’Donnell K, Heaney MJ. Early life adversity and the epigenetic programming of hypothalamic-pituitary-adrenal function. Dialogues Clin Neurosci. 2014; 16(3):321-33.

2. Babenko O, Kovalchuk I and Metz GAS. Stress-induced perinatal and transgenerational epigenetic programming of brain development and mental health. Neurosci Biobehav Rev. 2015; 48:70-91.

3. Dupont C, Armant R and Brenner CA. Epigenetics: Definition, Mechanisms and Clinical Perspective. Semin Reprod Med. 2009; 27(5):351-7.

4. Fagliolini M, Jensen C and Champagne FA. Epigenetic influences on brain development and plasticity. Current Opin Neurobiol. 2009; 19:207-12.

5. Giarraputo J, DeLoach J, Padbury J, Uzun A, Marsit C et al. Medical morbidities and DNA methylation of NR3C1 in preterm infants. Ped Research. 2017; 81:68-74.

6. Kantake M, Yoshitake H, Ishikawa H, Araki Y, Shimizu T. Postnatal epigenetic modification of glucocorticoid receptor gene in preterm infants: a prospective cohort study. BMJ Open. 2014; 4(7):e005318.

7. Palma-Gudiel H, Córdova-Palomera A, Leza JC, Fañanás L. Glucocorticoid receptor gene (NR3C1) methylation processe as mediators of early adversity in stress-related disorders causality: A critical review. Neurosci Biobehav Rev. 2015; 55:520-35.

8. Shonkoff JP, Levitt P, Boyce WT et al. Early experiences can alter gene expression and affect long-term development. National Scientific Council on the Development Child, Working Paper 10, May, 2010.

9. Simmons D. Epigenetic Influences and Disease. Nature Education. 2008; 1(1):6.

10. Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, D'Alessio AC, Sharma S, Seckl JR, et al. Epigenetic programming by maternal behavior. Nat Neurosci. 2004; 7(8):847-54.